研究背景

        TBI可能導(dǎo)致意識水平受損，其程度取決于損傷的嚴(yán)重程度。在急性階段，昏迷被定義為覺醒和意識障礙，通常在GCS等于或小于8時(shí)診斷。大規(guī)模觀察性研究報(bào)告顯示，中國42%、歐洲37%的TBI患者入住重癥監(jiān)護(hù)病房（intensive care unit，ICU）時(shí)GCS≤8。估計(jì)有0.63-7.33%的患者在嚴(yán)重TBI后出現(xiàn)昏迷，并在受傷后6個(gè)月內(nèi)進(jìn)入植物人狀態(tài)，該發(fā)病率在不同之間差異顯著?；颊邿o法從昏迷中恢復(fù)或進(jìn)入意識障礙狀態(tài)，帶來重要的管理和倫理問題，涉及到是否持續(xù)臨床護(hù)理或觸發(fā)關(guān)于停止維持生命（withdrawal of life supporting treatments，WLST）的決策。

        到目前為止，很少有有效的方法可以促進(jìn)損傷后早期昏迷的恢復(fù)。顱內(nèi)不穩(wěn)定以及在重癥監(jiān)護(hù)病房監(jiān)測和的需要限制了侵入性刺激的適用性，例如深部腦或脊髓刺激。藥物在 TBI 慢性階段顯示出暫時(shí)的有效性，但沒有證據(jù)支持對急性昏迷患者有益。到目前為止，我們還沒有經(jīng)過證實(shí)干預(yù)措施可以促進(jìn)昏迷蘇醒。

非侵入性經(jīng)皮電刺激在增強(qiáng)昏迷或意識障礙的覺醒和蘇醒方面的潛力引起了越來越多的關(guān)注。RMNS用于創(chuàng)傷后癱瘓肢體的患者，并在美國進(jìn)行了一系列小型研究，作為改善意識水平的一種方法。

        小型試點(diǎn)研究和單對照試驗(yàn)描述了這種技術(shù)加速昏迷蘇醒的潛力。這些結(jié)果表明了一種有希望的昏迷蘇醒新策略，激發(fā)了大規(guī)模研究RMNS在嚴(yán)重TBI后昏迷患者中的療效。

研究目的

        通過開展一項(xiàng)多隨機(jī)、對照試驗(yàn)，評估RMNS在促進(jìn)昏迷蘇醒方面的療效，該刺激在創(chuàng)傷后早期（7-14天）應(yīng)用，并持續(xù)兩周。主要終點(diǎn)是在傷后6個(gè)月恢復(fù)意識的患者比例。次要終點(diǎn)是在傷后28天、3個(gè)月和6個(gè)月的GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE得分，以及刺激期間1天和第7天的GCS和FOUR得分

研究方法

研究設(shè)計(jì)和研究群體

        本研究是一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)對照試驗(yàn)，由中國22家經(jīng)驗(yàn)豐富、專業(yè)的神經(jīng)外科進(jìn)行。該研究納入了18至65歲之間的患者，他們在入組前7-14天遭受閉合性顱腦損傷，GCS評分為4-8，入組時(shí)GCS運(yùn)動(dòng)評分<5。具有生命體征不穩(wěn)定、心律失?；蛑踩胄呐K起搏器的患者被排除在研究之外

隨機(jī)分組和盲法

        所有符合條件的參與者按照1:1的比例隨機(jī)分配到刺激組（RMNS組）或非刺激組（對照組），由研究使用塊大小為 4 的塊隨機(jī)化方案進(jìn)行分層。隨機(jī)分配序列使用SAS PROC PLAN（SAS Institute Software, Cary, NC, USA）生成，并由獨(dú)立的統(tǒng)計(jì)學(xué)家執(zhí)行。隨機(jī)分配結(jié)果以不透明信封的形式郵寄給每個(gè)參與的醫(yī)生，對醫(yī)師不設(shè)盲。每天根據(jù)分組分配設(shè)置適當(dāng)?shù)拇碳ぴO(shè)備刺激參數(shù)。刺激設(shè)備也被應(yīng)用于對照組，但不施加電流。對分析者設(shè)盲

研究流程

        在急診室接診時(shí)收集的基線信息包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、入院時(shí)間、受傷原因、是否伴有多重創(chuàng)傷、傷勢嚴(yán)重程度評分、初始GCS評分、計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）結(jié)果、瞳孔光反射情況以及是否需要顱骨切開手術(shù)。基線評估由獨(dú)立的評估員進(jìn)行。根據(jù)國際臨床試驗(yàn)預(yù)后與分析任務(wù)組（ International Mission for Prognosis and Analysis of Clinical Trials ，IMPACT）核心模型計(jì)算基線預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)。

        患者在傷后第7-14天入組，并被分配到試驗(yàn)組。試驗(yàn)干預(yù)措施從入組當(dāng)天開始，并持續(xù)兩周。RMNS組的患者在接受常規(guī)的基礎(chǔ)上接受右正中神經(jīng)刺激，常規(guī)包括針對顱內(nèi)高壓的管理和各種支持性。電刺激通過施加在患者右前臂的掌面進(jìn)行。電刺激設(shè)備（Nuohe，上海）以15-20 mA的幅度（耐受范圍內(nèi)，不明顯改變包括心率、呼吸率和血壓在內(nèi)的生命信號）提供非對稱雙相脈沖列，脈沖寬度為300微秒，頻率為40赫茲，開20秒，關(guān)40秒。電刺激每天持續(xù)8小時(shí)，持續(xù)2周。對照組患者的設(shè)備設(shè)置類似，但沒有施加電流。在試驗(yàn)干預(yù)期間，兩組患者均繼續(xù)接受標(biāo)準(zhǔn)的重癥監(jiān)護(hù)管理。所有入組患者在住院期間按照腦外傷基金會（Brain Trauma Foundation，BTF）指南接受常規(guī)。

  在電刺激方案的1天和第7天，以及傷后的第28天、3個(gè)月和6個(gè)月進(jìn)行臨床評估。評估包括GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE評分。所有不良事件和嚴(yán)重不良事件的數(shù)據(jù)均在每次期和所有結(jié)果評估時(shí)進(jìn)行前瞻性記錄。由相同的評估員在基線和隨訪時(shí)進(jìn)行評估，并對分組情況保持盲態(tài)。

  主要終點(diǎn)是傷后6個(gè)月恢復(fù)意識的患者比例。意識定義為完全清醒和對自我和環(huán)境的認(rèn)識，以及遵守指令和完好的輕深反射能力。在主要終點(diǎn)評估之前的死亡被視為競爭風(fēng)險(xiǎn)，并通過競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸進(jìn)行分析。

        次要終點(diǎn)包括傷后28天、3個(gè)月和6個(gè)月的GCS、FOUR、CRS-R、DRS和GOSE評分，以及刺激期間1天和7天的GCS和FOUR評分。此外，還記錄了無意識時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間和重癥監(jiān)護(hù)室住院時(shí)間作為次要終點(diǎn)。GOSE還被進(jìn)一步分為有利（GOSE≥5）和不利（GOSE≤4）的結(jié)局。

        通過傷后6個(gè)月內(nèi)的不良事件發(fā)生率評估RMNS的安全性，包括但不限于（1）發(fā)作，（2）顱內(nèi)壓增高和（3）顱內(nèi)出血。

結(jié)果

        從2016年3月26日到2020年10月18日，篩選了576名參與者以確定符合入組條件。共有184名患者不符合入選標(biāo)準(zhǔn)，62名潛在參與者的法定代表拒絕同意，1名患者在隨機(jī)分組后立即撤回同意。該研究共納入了329名患者，按照意向分析原則分配到組。其中，167名分配到RMNS組，162名分配到對照組。有6名患者失去了隨訪，RMNS組包括164名患者，對照組包括159名患者。由于主動(dòng)刺激可能引起部分患者的肌肉抽動(dòng)，該試驗(yàn)無法對臨床團(tuán)隊(duì)進(jìn)行完全盲法。開始后的時(shí)間在兩組之間相似（8天 [四分位數(shù)范圍（IQR）7-10] vs. 8天 [IQR 7-8]，p=0.27）。

        兩組在基線時(shí)相匹配。此外，我們根據(jù)IMPACT核心模型計(jì)算了基線預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)，以進(jìn)一步評估兩組之間的可比性?；€風(fēng)險(xiǎn)在RMNS組中有57名患者被預(yù)測為死亡，在對照組中也有57名患者。

        主要分析結(jié)果顯示，受傷后6個(gè)月意識恢復(fù)的患者比例在RMNS組中比對照組高出15.66%（95%置信區(qū)間（CI）為5.46-25.87%）（n=121，72.46%，95% CI 65.23-78.67% vs. n=92，56.79%，95% CI 49.09-64.17%，p=0.004。）。

        我們還進(jìn)行了對6個(gè)月意識恢復(fù)的探索性分析。意識累積發(fā)生率顯示，RMNS組中隨著時(shí)間的推移，更多的患者恢復(fù)了意識。在研究期間共有24名患者（7.29%，95% CI 4.95-10.62%）死亡，其中17名患者在對照組，7名患者在RMNS組。多變量競爭風(fēng)險(xiǎn)回歸模型顯示，調(diào)整年齡、性別、GCS和CT結(jié)果等基線變量后，RMNS與受傷后6個(gè)月意識恢復(fù)率顯著相關(guān)（風(fēng)險(xiǎn)比1.75，95% CI 1.30-2.34，p=0.0002）。此外，在調(diào)整效應(yīng)的多變量混合效應(yīng)Cox回歸模型中，結(jié)果也相似（風(fēng)險(xiǎn)比1.73，95% CI 1.27-2.36，p=0.0005）。對于在研究期間恢復(fù)意識的患者，RMNS組從昏迷中蘇醒的中位時(shí)間為受傷后28天（IQR 15-51），與對照組相似（27天，IQR 14-48，p=0.47）。

        在次要結(jié)果的比較中，經(jīng)過Bonferroni校正后，設(shè)定了alpha小于0.003的閾值。RMNS組的GOSE評分顯著高于對照組，3個(gè)月和6個(gè)月GOSE評分分別為（5 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-6]，p=0.002）、（6 [IQR 3-7] vs. 4 [IQR 2-7]，p=0.0005）。RMNS組的患者中有更多人獲得有益結(jié)局，3個(gè)月時(shí)和6個(gè)月分別為（106人，63.47% vs. 66人，40.74%，p<0.0001）、（115人，68.86% vs. 65人，40.12%，p<0.0001）。在第28天時(shí)，RMNS組的FOUR評分顯著高于對照組（15 [13-16] vs. 13 [11-16]，p=0.002）。所有的結(jié)局與之前的符合方案分析相似。

在入院后的ICU住院時(shí)間方面，兩組之間沒有發(fā)現(xiàn)差異（對照組中位數(shù)為17天 [IQR 12–22]，RMNS組中位數(shù)為18天 [IQR 13–25]，p=0.50）。在入院后的通氣時(shí)間方面，兩組之間也沒有發(fā)現(xiàn)差異（對照組中位數(shù)為0天 [IQR 0–10]，RMNS組中位數(shù)為0天 [IQR 0–10]，p=0.59）。

        在探索性潛在類別軌跡分析中，根據(jù)其更好的擬合性能選擇了隨機(jī)二次模型。GCS評分的軌跡分析將TBI患者分為四個(gè)類別，即GCS改善非常緩慢的類別、緩慢改善的類別、中度改善的類別和快速改善的類別。Cochran–Armitage檢驗(yàn)顯示，與對照組相比，RMNS組中顯著更多的患者處于GCS改善較快的類別中（p=0.01）。進(jìn)一步的分析顯示，與對照組相比，接受主動(dòng)的患者在CRS-R和DRS改善較快的類別中更多（p=0.004和0.04）。在FOUR評分的軌跡分析中，兩組之間的差異不顯著（p=0.32）。

        進(jìn)行了額外的事后亞組分析，以評估對主要結(jié)局的任何影響。亞組分析的結(jié)局與整體主要結(jié)局分析的結(jié)果相似，即RMNS組的意識率得到改善。在任何亞組分析中，相互作用的P值均不顯著。

        兩組之間的并發(fā)癥情況相似。在RMNS組中，167名患者中有89名（53.29%），在對照組的162名患者中有92名（56.79%）至少發(fā)生了一個(gè)并發(fā)癥（p = 0.60，總共126個(gè)事件對比134個(gè)事件）。大多數(shù)并發(fā)癥是嚴(yán)重顱腦損傷的常見并發(fā)癥，包括肺部感染、腦積水、深靜脈血栓、尿路感染和神經(jīng)系統(tǒng)感染。RMNS組有3名患者和對照組有1名患者出現(xiàn)發(fā)作，通過使用地西泮和丙戊酸鈉進(jìn)行控制。對照組有1名患者出現(xiàn)陣發(fā)性交感神經(jīng)亢進(jìn)。在RMNS組中沒有患者出現(xiàn)顱內(nèi)出血，而在對照組中報(bào)告有1名患者出現(xiàn)延遲性硬膜外出血。在任何一組的期間，沒有患者出現(xiàn)顱內(nèi)壓力增加到前水平以上的情況。與刺激設(shè)備相關(guān)的意外不良事件或嚴(yán)重不良事件沒有報(bào)告。

藥物鎮(zhèn)靜

        是將患者置于藥物誘導(dǎo)的昏迷狀態(tài)，通常通過輸注苯二氮卓類藥物（如咪達(dá)唑侖）或輸注巴比妥類藥物（如戊巴比妥）。這些藥物在連續(xù)腦電圖上被滴定到爆發(fā)。它們通過顯著降低大腦的代謝需求來起作用。目前預(yù)防性使用巴比妥類藥物爆發(fā)。然而，藥物和手術(shù)降顱內(nèi)壓后，用于重度難治性顱內(nèi)高壓。通常，一旦進(jìn)行了侵入性顱內(nèi)壓監(jiān)測，就會使用藥物鎮(zhèn)靜。咪達(dá)唑侖和戊巴比妥等藥物對患者血壓有潛在改變的風(fēng)險(xiǎn)

結(jié)論

滲透

        重度 TBI 患者使用高滲藥物來控制 ICP。高滲鹽水注射對TBI患者顯示出有益的效果。甘露醇是高滲性藥物之一，已被證明對降低顱腦損傷患者的 ICP 具有顯著的劑量依賴性。甘露醇也改善了TBI后的血液灌注，減少炎癥反應(yīng)。

金剛烷胺

        金剛烷胺是一種用于帕金森病的多巴胺激動(dòng)劑。金剛烷胺可以分布在額葉中，并作為N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體拮抗劑。有人提出，金剛烷胺可能保護(hù)TBI的急性期免受谷氨酸興奮性毒性的影響。許多研究表明，劑量為 100-400 mg/d 的金剛烷胺在 TBI 后 12 周內(nèi)給藥可能會增加喚醒并改善認(rèn)知功能

促紅細(xì)胞生成素（EPO）

        EPO是一種分泌糖蛋白，分子量為30kD。EPO在調(diào)節(jié)紅細(xì)胞生成中的作用已在造血系統(tǒng)中初步確定。由于EPO及其受體EpoR在大腦中廣泛表達(dá)，EPO也可能在神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)揮作用。

        雖然EPO的分子量大于血腦屏障的分子閾值，但在腦實(shí)質(zhì)中發(fā)現(xiàn)了外源性EPO，它可能在腦損傷后的神經(jīng)保護(hù)中發(fā)揮作用。多項(xiàng)研究表明，EPO 在 TBI 中具有抗興奮毒性、抗氧化、抗水腫和作用。腦損傷導(dǎo)致EpoR表達(dá)上調(diào)。在缺乏EPO受體的小鼠中發(fā)現(xiàn)神經(jīng)祖細(xì)胞（NPC）數(shù)量減少和細(xì)胞凋亡增加。

        EPO/EpoR信號通路已被證明參與病理?xiàng)l件下的神經(jīng)保護(hù)。TBI 后神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中 EPO 受體的表達(dá)顯著增加。EPO似乎通過與EpoR結(jié)合并JAK-2 / NF-kB和PI3K信號通路來促進(jìn)神經(jīng)保護(hù)。此外，JAK-2磷酸化PI3K / AKT和Ras / MAPK途徑并促進(jìn)STAT-5同源二聚體化，這已被證明具有抗凋亡和神經(jīng)營養(yǎng)作用。然而，一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)顯示，EPO并不能減少嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙患者的數(shù)量，并且EPO對中度或重度TBI死亡率的影響仍不確定。顯然，需要進(jìn)行更多的臨床試驗(yàn)來確認(rèn)從實(shí)驗(yàn)研究中獲得的結(jié)果。

S100B蛋白

        S100B蛋白是由神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的鈣結(jié)合蛋白。在腦損傷后血腦屏障打開后血清中檢測到S100B蛋白。S100B在神經(jīng)元中顯示出劑量依賴性的雙重效應(yīng)。在小劑量下，S100B作為神經(jīng)保護(hù)的神經(jīng)營養(yǎng)因子。然而，在高劑量下，S100B會增加神經(jīng)炎癥并惡化神經(jīng)存活。

低溫

        1945年，F(xiàn)ay報(bào)道了低溫嚴(yán)重腦外傷的可能益處。58從那時(shí)起，許多研究表明，低溫可以改善TBI動(dòng)物模型的預(yù)后。腦損傷后大腦的溫度管理非常重要。深度低溫（低于 30 °C）似乎對 TBI 沒有益處，而輕度至中度低溫（32 至 35 °C）顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。然而，TBI 后體溫過低的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制仍然知之甚少。已經(jīng)確定了低溫的幾種有益作用，包括對代謝調(diào)節(jié)、興奮性毒性、炎癥介質(zhì)或自噬的影響。低溫的神經(jīng)保護(hù)作用被認(rèn)為與減少腦耗氧量和葡萄糖代謝率、保存高能磷酸鹽化合物和維持腦組織 pH 值有關(guān)。研究表明，性低溫顯著改變基因組轉(zhuǎn)錄本和microRNA反應(yīng)，并調(diào)節(jié)TBI大鼠模型中的蛋白質(zhì)，合成和翻譯。TBI后低溫誘導(dǎo)的基因、microRNA和蛋白質(zhì)反應(yīng)變化可能針對調(diào)節(jié)繼發(fā)性腦損傷的延遲反應(yīng)。盡管性降溫的強(qiáng)大神經(jīng)保護(hù)作用已在TBI動(dòng)物模型中得到證實(shí)，但低溫是否真的可以提供保護(hù)或延緩損傷過程仍然存在爭議。

結(jié)論

        在創(chuàng)傷性腦損傷后兩周內(nèi)，采用右正中神經(jīng)刺激并持續(xù)兩周，相比對照組可使更多患者、更快從昏迷狀態(tài)蘇醒。右正中神經(jīng)刺激是一種可能有效的方法，可幫助改善TBI后的急性昏迷。如果該技術(shù)的效益在隨后的研究中得到證實(shí)，它可能成為意識障礙患者管理中有價(jià)值的補(bǔ)充手段。